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Ensayos en NF 1 con Oligonucleótidos.

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Data: 09/02/2011

La doctora Conxi Lázaro investigadora de la NFOtro de los trabajos que la doctora Conxi Lázaro del Institut Català d’Oncologia-IDIBELL, presentó en el Workshop sobre Genes Supresores Tumorales celebrado en Barcelona en Mayo de 2010, trataba sobre el uso de oligonucleótidos para el tratamiento de la NF. Estas moléculas se han ensayado en otras enfermedades genéticas con cierto éxito para corregir mutaciones en el genoma. En la entrevista Conxi nos detalla la noticia.

Otra de las posibles terapias que hemos estado ensayando últimamente parte de un enfoque completamente distinto al del ensayo con las drogas comentado anteriormente. En este caso se ha ensayado con unas moléculas denominadas oligonucleótidos que consisten en pequeños trozos de ADN con una secuencia hecha a medida para que encaje con el trozo de ADN que se pretende evitar transcribir a proteína. Este procedimiento también se conoce como terapia antisentido.

De la misma manera que en el ensayo de las drogas, todo el proceso de este trabajo experimental se ha realizado “in vitro”, es decir, utilizando células en cultivo derivadas de muestras de pacientes con NF1, y ensayando los efectos en estas células. En esta etapa preclínica de la investigación nunca se realizan pruebas directamente en seres humanos.

Como ya se ha explicado en el artículo anterior, los intrones son partes del genoma que no codifican para proteínas, a diferencia de los exones que si codifican para proteínas. En el trabajo que hoy comentamos lo que hicimos es identificar pacientes con NF1 que tuvieran una mutación “especial” en un intrón. Esta mutación provocaba que un trozo de intrón no fuera eliminado y por tanto era transcrito erróneamente a ARN produciendo la generación de una proteína NF1 aberrante. La estrategia terapéutica que utilizamos consistía en bloquear la zona del gen que llevaba la mutación (la zona intrónica en este caso) y que no deseábamos que se transcribiera ya que daba lugar a la proteína mutada.

Estos resultados son muy positivos y prometedores

En nuestro banco de pacientes y mutaciones encontramos tres mutaciones de este tipo. Obtuvimos células de varios pacientes con estas tres mutaciones y aplicamos los oligonucleótidos diseñados contra cada una de estas mutaciones con la finalidad de que no se transcribiera la parte con la mutación y por lo tanto se corrigiera el defecto producido en el ARN y se pudiera obtener una proteína NF1 funcional. En los tres casos obtuvimos resultados satisfactorios.

La Dra. Lázaro con uno de los técnicos de FEDER

 Estos resultados son muy positivos y prometedores aunque presentan la limitación de que sólo un grupo pequeño de pacientes se puede beneficiar: aquellos pacientes con este tipo de mutación tan concreta y poco común. A nivel general se estima que sólo un 2,1 por ciento de los afectados de NF1 presenta este tipo de mutación, siendo ligeramente diferente y única para la mayoría de pacientes. Además, la mayoría de estos pacientes suelen tener una expresión clínica muy leve de la enfermedad. Aunque es una aproximación viable, debido a que: 1) pocos pacientes se podrían beneficiar de la misma; 2) a que son pacientes que presentan unos síntomas muy leves y; 3) a que nuestros recursos para investigación son limitados, de momento hemos dado por finalizado este estudio. Sin embargo, es importante destacar que para otras enfermedades minoritarias se están realizando ya algunos ensayos clínicos. Por ejemplo, en el caso de la Distrofia Muscular de Duchenne parece que este tratamiento aunque no ha conseguido corregir completamente la proteína, realiza una corrección parcial que implica una manifestación clínica mucho más leve.

Acción de los oligonucleotidos (3dciencia.com)

Los resultados de este estudio fueron publicados en la revista científica Human Mutation en Marzo de 2009.

ProsetalHUmMtat2009_MO.pdf (427,31 kb)