Tanto el gen responsable de la NF1 como el de la NF2 forman parte de la familia de genes supresores tumorales.
Las neurofibromatosis son enfermedades monogénicas, autosómicas y dominantes.
Es decir que están producidas por la lesión de un único gen, que su transmisión
no depende del sexo del progenitor afectado, y que si se hereda este gen se
sufre la enfermedad.
El gen de la NF1 se localizó en 1990 en la región pericentromérica del cromosoma 17. Es un gen bastante grande, contiene 60 exones, y da lugar a una proteína, llamada neurofibromina, que tiene un dominio regulador de actividad oncogénica.
Hasta el momento se han descrito más de 300 mutaciones. Este gen está compuesto por una secuencia de 335.000 letras (ó bases). Un 5% de los pacientes de NF1 han perdido una gran parte o todo el gen, sin embargo el 95% de los casos sólo presentan un pequeño cambio, lo cual lo hace más difícil de detectar. Cualquier modificación en esta estructura implica la formación de una proteína anómala, que no funcionarà correctamente, dando lugar a la enfermedad.
El gen de la NF2 está localizado en el cromosoma 22 (22q21) y consta de 17 exones. Codifica una proteína que se llama schwanomina o merlina que tiene una función en la unión del citoesqueleto con la membrana plasmática.
Hasta el momento son más de 100 las mutaciones que se han descrito. Aproximadamente un 65% de las mutaciones detectadas en el gen NF2 son mutaciones de terminación o mutaciones de cambio de la pauta de lectura, las cuales dan lugar a una proteína truncada. Estas mutaciones se han asociado a una expresión más severa de la enfermedad. Como en la NF1, no se han descrito mutaciones mayoritarias.
Aunque conozcamos la mutación concreta del gen NF1 en un paciente determinado, no podemos predecir como va a evolucionar la enfermedad. Habitualmente no existe una relación directa entre el tipo de mutación y la clínica que se observa. Incluso las manifestaciones clínicas de la enfermedad son a menudo muy diferentes entre miembros de la misma familia. Las causas de esto pueden ser múltiples. A veces son debidas al azar durante el desarrollo, pero también puede estar causadas por la condición biológica de cada persona. El padre y el hijo comparten el gen afectado por la Neurofibromatosis, pero difieren en gran parte de la dotación genética heredada restante, y estos genes distintos al de la NF seguramente contribuyen a que la enfermedad se desarrolle con unos aspectos clínicos o con otros.
En los dos casos la herencia es autosómica dominante.
Aproximadamente la mitad de los afectados por la NF la han heredado; la otra
mitad es cusada por una mutación espontánea, y no tienen ningún ascendiente
afectado. La mutación en el gen de la NF puede aparecer en cualquier familia.
Cualquier individuo que tenga el gen afectado, tanto si es a través de herencia,
como si es causado por una mutación, tiene el 50% de posibilidades de
transmitirlo a sus descendientes. En el caso de que no se haya transmitido, el
niño estará completamente libre de la enfermedad, nunca tendrá señales de ella,
ni la podrá transmitir.
Todos los pacientes con NF tienen un riesgo del 50% de tener un hijo con la enfermedad, sin poder predecir la severidad de la misma. El gen afectado se transmite o no, no hay termino medio. Si no se hereda nunca se manifestará ni podrá transmitirse.
El tipo de NF heredada, siempre será igual a la del progenitor (solo se puede transmitir el tipo que se tie-ne), sin embargo las manifestaciones pueden variar.
El consejo genético para la NF1 y la NF2 es en grandes términos similar.
El diagnóstico genético molecular básicamente sir-ve para la confirmación de un diagnóstico presintomático o prenatal de la enfermedad. Por ejemplo, a veces existen casos de pacientes que no presentan los criterios diagnósticos de la enfermedad debido a su corta edad o a una expresión clínica muy moderada de la misma, a lo mejor únicamente tienen manchas café con leche. Este posible paciente tiene criterios que sugieren la enfermedad pero no los cumple todos. Si en este caso concreto se detecta una mutación en el gen NF1, se estará confirmando la sospecha diagnóstica que existía.
A nivel de estudio familiar podemos diferenciar dos casos diferentes de pacientes, el que tiene antecedentes familiares de la enfermedad (caso familiar) y el que representa un caso aislado de la misma (caso esporádico). Este último es el caso de unos padres clínica-mente normales, sin ninguna característica de la NF, que tienen un hijo con la enfermedad. Ya que la manifestación de la enfermedad es del cien por cien en edad adulta, unos padres asintomáticos, que hayan tenido un hijo con NF, tienen el mismo riesgo que el de la población general de tener otros hijos con NF. En cambio, el hijo afectado tendrá un riesgo de un 50 por ciento de transmitir la enfermedad a la descendencia, como cualquier paciente con la enfermedad.
Existen dos tipos de diagnóstico genético, el indirecto y el directo
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El diagnóstico indirecto, o de ligamento genético, se realiza en casos familiares de la enfermedad. El requisito indispensable, es el de contar con muestras de más de un familiar afectado.
La prueba consiste en que una vez sabemos don-de está el gen en el cromosoma y tenemos marcado-res genéticos, es decir puntos de referencia, alrededor o dentro del mismo, se analizan en el laboratorio y se determina qué comparten todos los afectados entre ellos y que no tienen los individuos sanos de la familia. Este estudio nos está indicando el cromosoma portador de la enfermedad. Este es un diagnóstico muy fiable (98%) y rápido. Su limitación es la tener que estudiar al menos dos pacientes con la enfermedad.
El diagnóstico genético mejor es el directo, en el que se detecta la mutación causante de la enfermedad.
Para ello hay que estudiar el gen en cuestión e identificar la "letra" que está cambiada. Así caracterizamos la mutación que causa la enfermedad. De este estudio se pueden beneficiar tanto los pacientes pertenecientes a casos familiares como a casos esporádicos de la enfermedad.
La dificultad en la detección de mutaciones en los genes NF1 y NF2 es el gran tamaño de estos, sobretodo del gen NF1. Además en ninguno de estos genes existen mutaciones mayoritarias y cada paciente es casi un caso único. Por tanto es preciso analizar todo el gen para poder detectar la mutación y aún así a veces es técnicamente imposible y no se detecta la mutación.
Actualmente, se pueden obtener un porcentaje de detección de mutaciones de alrededor del 70 por ciento. No obstante en el resto de casos no podemos iden-tificar todavía la mutación.
El diagnóstico prenatal se hace a través de muestras de vellosidad coriónica. El diagnóstico solamente es posible si previamente se ha realizado un estudio directo o indirecto de los padres y en el que se haya detectado la mutación. Por esta razón es imprescindible el estudio molecular del paciente antes del embarazo. En caso contrario es técnicamente casi imposible la realización de un diagnóstico prenatal.
El
diagnóstico prenatal se hace a través de muestras de
vellosidad coriónica, estando el embrión en el interior de la madre. Su
desventaja, es la de haber de tomar la decisión de interrumpir o no el embarazo.
El diagnóstico preimplantacional implica la
fecundación
“in vitro” y posterior análisis del embrión por medio de la de una o dos
células. A la madre solamente se le implantará un embrión sano. Su desventaja es
la complejidad del proceso y su coste.
La extracción de la vellosidad coriónica se realiza mediante una punción hacia las 10-12 semanas de gestación.
Hay que destacar que el estudio de estos dos genes nos ayudará a largo plazo a desarrollar estrategias terapéuticas para estas enfermedades.
La mayoría de investigadores en este campo creen que para estas enfermedades multisistémicas, más que una terapia genética que lo cure todo, se va ha desarrollar terapias farmacológicas para cada uno de los síntomas de la enfermedad. Por ejemplo en el caso de los neurofibromas ya se están haciendo estudios para averiguar como se originan y proliferan.
El avance en este campo será crucial para el desarrollo futuro de fármacos.
La autora del Consejo Genético en las Neurofibromatosis es la doctora Conxi Lázaro García, genetista y investigadora de les neurofibromatosis del "Departament de Genètica Mèdica i Molecular del Institut de Recerca Oncològica".
TIPOS
DE DIAGNÓSTICO GENÉTICO