Menú de les Neurofibromatosis Anar a la pàgina principal

Consell genètic en les Neurofibromatosis

Els gens de la NF1 i de la NF2

Tant el gen responsable de la NF1 com el de la NF2 formen part de la família de gens supressors tumorals.

Comentari sobre el tema Les neurofibromatosis són malalties monogèniques, autosómiques i dominants.
Es a dir que estan produïdes per la lesió d'un únic gen, que la seva transmissió no depèn del sexe del progenitor afectat, i que si s'hereta aquest gen es pateix la malaltia.

El gen de la NF1 es va localitzar en 1990 la regió pericentremèrica del cromosoma 17. És un gen força gran, conté 60 exons, i dóna lloc a una proteïna anomenada neurofibromina, que te un domini regulador de l'activitat oncogènica.

Fins ara s'han descrit més de 300 mutacions. Aquest gen està compost per una seqüència de 335.000 lletres (o bases). Un 5% dels pacients de NF1 han perdut una gran part o tot el gen si be el 95% dels casos sols presenten un petit canvi, la qual cosa el fa més difícil de detectar. Qualsevol modificació en aquesta estructura implica la formació d'una proteïna anòmala que no funcionarà correctament provocant la malaltia

El gen de la NF2 es localitza en el cromosoma 22 (22q21) y consta de 17 exons. Codifica una proteïna anomenada schwanomina o merlina que te una funció en la unió del citoesquelet amb la membrana plasmàtica.

Fins ara són més de 100 mutacions les mutacions que s'han descrit. Aproximadament un 65% de les mutacions detectades en el gen NF2 són mutacions de terminació o mutacions de canvi de la pauta de lectura, donant lloc a una proteïna truncada. Aquestes mutacions s'han associat a una expressió més severa de la malaltia. Com en la NF1, no s'han descrit mutacions majoritàries.

Relació genotip-fenotip.

Encara que coneguem la mutació concreta del gen NF1 en un pacient determinat, no podem predir com evolucionarà la malaltia. Habitualment no existeix una relació directa entre el tipus de mutació i la clínica que s'observa. Fins i tot les manifestacions clíniques de la malaltia són sovint molt diferents entre membres de la mateixa família. Les causes d'això poden ser múltiples. De vegades son degudes a l'atzar durant el desenvolupament, però també poden estar causades per la condició biològica de cada persona. El pare i el fill comparteixen el gen afectat per la Neurofibromatosis, però difereixen en gran part de la dotació genètica heretada restant, i aquests gens distints al de la NF segurament contribueixen a que la malaltia es desenvolupi amb uns aspectes clínics o amb altres.

Herència de la NF

En els dos casos la herència és autosómica dominant.

Comentari sobre el tema Qualsevol individu que tingui el gen afectat, tant si és a través de herència, com causat per una mutació, te un 50% de possibilitats de transmetre'l al seus descendents. En el cas de no ser així, el nen estarà completament lliure de la malaltia, mai tindrà senyals d'ella, ni la podrà transmetre.

Tots els pacients amb NF tenen un risc del 50% de tenir un fill amb la malaltia, sense poder predir la severitat de la mateixa. El gen afectat es transmet o no, no hi ha terme mig. Si no se hereta mai no es manifestarà ni es podrà transmetre.

El tipus de la NF heretada, sempre serà igual a la del progenitor (només es pot transmetre el tipus que es te), en canvi les manifestacions poden variar.

Consell genètic

El consell genètic per la NF1 i la NF2 és a grans trets similar.

El diagnòstic genètic molecular bàsicament serveix per a la confirmació d'un diagnòstic presimptomàtic o prenatal de la malaltia. Per exemple, a vagades existeixen casos de pacients que no presenten els criteris diagnòstics de la malaltia degut a la seva poca edat o a una expressió clínica molt moderada de la mateixa, a lo millor únicament tenen taques de cafè amb llet. Aquest possible pacient te criteris que suggereixen la malaltia, però no els compleixen tots. Si en aquest cas concret es detecta una mutació del gen de la NF1, s'estarà confirmant la sospita diagnòstica que existia.

A nivell d'estudi familiar, podem diferenciar dos casos diferents de pacients, el que te antecedents familiars de la malaltia (cas familiar) i el que representa un cas aïllat de la mateixa (cas esporàdic). Aquest últim és el cas d'uns pares clínicament normals, sense cap característica de la NF1, que tenen un fill amb la malaltia. Ja que la manifestació de la malaltia és del cent per cent a l'edat adulta, uns pares asimptomàtics, que hagin tingut un nen amb la NF1, tenen el mateix risc que el de la població en general de tenir altres fills amb NF. Pel contrari, el fill afectat tindrà un risc del 50 per cent de transmetre la malaltia a la seva descendència, com qualsevol pacient amb la malaltia.

Existeixen dos tipus de diagnòstic genètic, el indirecte i el directe.

Resum de la informacióTIPUS DE DIAGNÒSTIC GENÈTIC

  • Indirecte:
    • Es pot utilitzar únicament en casos familiars de la malaltia.
    • És fiable i ràpid.
    • Es necessita al menys dos membres afectats en la família.
  • Directe:
    • Es pot utilitzat utilitzar tant en casos familiars com esporàdics.
    • Detecta la mutació causant de la malaltia.
    • En alguns casos no és possible confirmar la pre-sencia de la "lletra" alterada.

El diagnòstic indirecte o de lligament genètic, es realitza en casos familiars de la malaltia. El requisit indispensable, és el de comptar amb mostres de més d'un familiar afectat.

La prova consisteix en que un cop sabem on està el gen en el cromosoma i tenim marcadors genètics, és a dir punts de referència, al voltant o dins del mateix, s'analitzen en el laboratori i es determina que comparteixen tots els afectats entre ells i que no tenen els individus sans de la família. Aquest estudi ens està indicant el cromosoma portador de la malaltia. Aquest és un diagnòstic molt fiable (98%) i ràpid. La seva limitació és la de tenir que estudiar al menys a dos pacients amb la malaltia.

El diagnòstic genètic millor és el directe, en el que es detecta la mutació causant de la malaltia.

Per això cal estudiar el gen en qüestió i identificar la "lletra" que està canviada. Així caracteritzem la mutació que causa la malaltia. De aquest estudi es poden beneficiar tant els pacients que pertanyen a casos familiars com a casos esporàdics de la malaltia.

Detecció de mutacions de la NF1 i la NF2

La dificultat a la detecció de mutacions en els gens NF1 i NF2 és la gran mida de aquests, especialment el gen NF1. A més en cap d'aquest gens existeixen mutacions majoritàries i cada pacient gairebé és un cas únic. Per això és indispensable analitzar tot el gen per poder detectar la mutació i encara així a vegades és tècnicament impossible i no es detecta la mutació.

Actualment, es pot obtenir un percentatge de mutacions del voltant del 70 per cent. No obstant en la resta de casos no podem identificar encara la mutació.

Diagnòstic prenatal.

El diagnòstic prenatal, es fa a través de mostres de vellositat coriónica. El diagnòstic únicament és possible si prèviament s'ha realitzat un estudi directe o indirecte dels pares i en el que s'hagi detectat la mutació Per aquesta raó és imprescindible l'estudi molecular del pacient abans del embaràs. En cas contrari és tècnicament casi impossible la realització d'un diagnòstic prenatal.

Comentari sobre el temaEl diagnòstic prenatal es fa a través de mostres de vellositat coriónica, estan l'embrió en el interior de la mare. La seva desavantatge, és la de haver de prendre la decisió de interrompre o no l'embaràs.
El diagnòstic preimplantacional implica la fecundació “in vitro” i posterior anàlisi de l'embrió mitjançant l'extracció de una o dos cèl·lules. A la mare només se l'hi implantarà un embrió sa. La seva desavantatge és la complexitat del procés i el seu cost.

L'extracció de la vellositat coriónica es realitza mitjançant una punció cap a les 10-12 setmanes de gestació.

El futur de la investigació en les NF

Cal destacar que l'estudi d'aquests dos gens ens ajudarà a llarg termini a desenvolupar estratègies terapèutiques per aquestes malalties.

La majoria d'investigadors en aquest camp creuen que per aquestes malalties multisistémiques, més que una teràpia genètica que ho guareixi tot es desenvoluparan teràpies farmacològiques per cadascun del símptomes de la malaltia. Per exemple en el cas dels neurofibromes ja s'estan fent estudis per esbrinar com s'originen i proliferen.

L'avanç en aquest camp serà crucial pel desenvolupament futur de fàrmacs.

L'autora del Consell Genètic en les Neurofibromatosis es la doctora Conxi Lázaro García, genetista i investigadora de les neurofibromatosis del Departament de Genètica Mèdica i Molecular del Institut de Recerca Oncològica.

En Castellano Característiques Diagnòstic Genètica Documents Articles Documental Menú Principal

© 2002 ACNefi