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Fecha: 19/01/2011
Hace unos meses apareció en el Diario Médico y algún otro medio de comunicación la noticia de que “Una citocina de uso cosmético sería útil en neurofibromatosis” ya que “revierte el efecto de la mutación”.Hace más de 20 años que nuestro grupo está trabajando en las bases genéticas, moleculares y celulares de las Neurofibromatosis. Nuestro grupo ha identificado cientos de mutaciones en el gen NF1 y sabemos que una buena proporción de las mismas afectan al correcto splicing del gen NF1.
El splicing es el proceso celular de eliminación de intrones y es un paso previo y necesario antes de la síntesis de la proteína NF1, la neurofibromina. La falta de neurofibromina o el mal funcionamiento de la misma es la causa de la NF1. Las proteínas humanas se elaboran a partir de las instrucciones contenidas en el ADN que se copia en un proceso intermedio en el que se forma una molécula de pre-ARN. Este pre-ARN pierde los intrones (áreas sin información para fabricar proteínas) y se convierte en ARN maduro que contiene la información necesaria para generar una proteína. Mutaciones genéticas en el ADN pueden impedir este proceso con la consecuente formación de ARN aberrantes que generan proteínas que no pueden cumplir con su función.
El hecho de que en el gen NF1 se hubieran descrito varias mutaciones de splicing motivó que nuestro equipo iniciara una línea de investigación encaminada al desarrollo de estrategias terapéuticas encaminadas a revertir el efecto de este tipo de mutación. Partiendo de datos publicados para otras enfermedades genéticas con este tipo de mutación, decidimos utilizar una serie de fármacos que habían demostrado ser útiles en el tratamiento de este tipo de mutación en muestras de pacientes NF1 estudiados previamente en nuestro centro.
Los estudios que realizamos fueron in vitro, es decir utilizando células en cultivo derivadas de muestras de pacientes con NF1. Se trataron estas células con diversas substancias y se analizó la proporción de ARN-NF1 mutado antes y después del tratamiento. En resumen, se analizaron muestras de 22 pacientes portadores de 19 mutaciones distintas (todas ellas errores de splicing) y se trataron con 5 substancias diferentes. Los resultados comparados demostraron que en 4 de los 22 casos se observaba una disminución de la proporción del ARN mutado al utilizar la kinetina, implicando un incremento del ARN normal y por tanto, una proporción mayor de proteína normal. La molécula kinetina es una citocina con efectos anti envejecimiento que se utiliza con fines cosméticos.
Actualmente este tratamiento no puede ser considerado terapéutico
en los casos analizados en nuestro estudio
Varios grupos de investigación han demostrado el efecto de la kinetina en el mecanismo de splicing. Sin embargo, los resultados obtenidos por nuestro equipo no pueden ser utilizados en ensayos terapéuticos de momento. Esto es debido a que en todos los casos en que observábamos el efecto de la kinetina fueron casos en los que la mutación NF1 estaba en zona codificadora de proteína (exones) y generaba dos tipos de ARN mutado: uno con un error de splicing y el otro con la mutación en el exón. Al utilizar la kinetina, el ARN con el error de splicing desaparecía pero seguíamos teniendo el ARN con la mutación en el exón por lo que se seguía obteniendo proteína anómala. Es decir, que a pesar de haber corregido parte del ARN mutado, y por tanto los resultados ser experimentalmente correctos, este tratamiento no puede ser considerado terapéutico actualmente en los casos analizados en nuestro estudio.
Esto no significa que el estudio no haya sido útil, ya que en un futuro se podría identificar este efecto en pacientes con mutaciones que no estén en los exones, y para ellos el tratamiento podría ser terapéutico, como se ha demostrado en el caso de la Distrofia Muscular de Duchenne. Además cualquier avance en el conocimiento de las bases moleculares que provocan la enfermedad nos aproxima al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que algún día se podrán trasladar a la práctica clínica.
Los resultados de este estudio fueron publicados en la revista científica European Journal of Human Genetics en Mayo de 2010.
