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Resumen de la sesión monografica "Consejo genético y técnicas de reproducción asistida"

Más de un centenar de personas asistieron el pasado 8 de julio en el pati Llimona de Barcelona, a la sesión informativa “Consejo genético y técnicas de reproducción asistida” organizado por nuestra asociación y que contó con la participación de los biólogos e investigadores de NF Conxi Lázaro y Eduard Serra, y los especialistas en reproducción asistida, los ginecólogos Alberto Cabero Roura y Josep Mª Gris.

Josep Mª Noguera

Consejo Genetico de las Neurofibromatosis

La primera intervención la realizó la Doctora Conxi Lázaro, bióloga genetista e investigadora de las neurofibromatosis del centro de genética medica i molecular del IRO (Institut de Recerca Oncològica) de Barcelona. La especialista habló de las características genéticas de la NF, de las mutaciones en los genes responsables de las NFs, los diagnósticos molecular directo e indirecto y los diagnósticos prenatal y presintomatico para estas enfermedades



Dra Conxi Lázaro

Los genes de la NF1 y de la NF2

El gen de la NF2 está localizado en el cromosoma 22, consta de 17 exones y hasta el momento son más de 100 las mutaciones que se han descrito. Codifica para una proteína que se llama schwanomina o merlina y que tiene una función en la unión del citoesqueleto con la membrana. Tanto el gen responsable de la NF1 como el de la NF2 forman parte de la familia de genes supresores tumorales.

El gen de la NF1 se localizó en 1990 en la región pericentromérica del cromosoma 17, es un gen bastante grande, contiene 60 exones, y da lugar a una proteína que tiene un dominio regulador de actividad oncogénica (dominio GRD: dominio de similitud con las proteínas GAP). Se sabe que el gen NF1 está compuesto por una secuencia de 335.000 letras (ó bases). Los pacientes con NF1 tienen un error en alguna parte de esta secuencia.

Se sabe que el gen NF1 está compuesto por una secuencia de 335.000 letras (ó bases). Los pacientes con NF1 tienen un error en alguna parte de esta secuencia.

El gran tamaño del gen NF1 hace difícil la determinación del error causante de la enfermedad en los pacientes con la misma. Sin embargo, tras 10 años de su identificación, tenemos una idea global de como se comporta este gen, cómo es su patología y que tipo de mutaciones son las más frecuentes. Actualmente sabemos que aproximadamente un 5% de los pacientes tienen grandes deleciones, esto quiere decir que se le han ido muchas o todas las letras que forman el gen NF1. Este tipo de error es relativamente fácil de detectar a nivel técnico. Sin embargo, el 95% de los casos tiene una mutación puntual, que quiere decir que sólo presentan el cambio de una letra por otra. Este cambio implica un cambio en el significado del mensaje de este gen y por tanto implicará la formación de una proteína anómala que no funcionará correctamente y que dará lugar a las características de la enfermedad.

Relación genotipo-fenotipo

Muchos pacientes y médicos se preguntan: ¿Si conocemos una mutación en el gen NF1 en un paciente determinado, podemos predecir como va a evolucionar la enfermedad? Por desgracia la respuesta en la mayoría de los casos es que no, no existe una relación directa entre el tipo de mutación y la clínica que observamos. Solamente se ha definido una relación genotipo-fenotipo en el 5% de los pacientes que presentan deleciones grandes del gen NF1. Es decir aquellos pacientes que no tienen un sólo cambio de letra sino la pérdida de muchas de ellas. Se ha descrito que estos pacientes tienen caras dismórficas, problemas de aprendizaje y un cierto grado de retraso mental acompañado de un número de neurofibromas más elevado en comparación con el resto de los pacientes.

Consejo genético

El consejo genético para la NF1 y la NF2 es en grandes términos similar, ¿Por qué es necesario el diagnóstico molecular para el consejo genético de esta enfermedades?

Básicamente sirve para la realización de una confirmación diagnóstica, de un diagnóstico presintomático o de un diagnóstico prenatal de la enfermedad.

En nuestro centro se han recibido varias peticiones de confirmación diagnóstica de NF1. Por ejemplo, a veces existen casos de pacientes que no presentan los criterios diagnósticos de la enfermedad debido a la corta edad o a una expresión clínica muy moderada de la misma, a lo mejor tienen manchas café con leche pero ningún signo más, por ejemplo. Este posible paciente tiene criterios sugestivos de la enfermedad pero no los cumple. Si en este caso concreto se detecta una mutación en el gen NF1, se estará confirmando la sospecha diagnóstica que existía. Es lo mismo que realizar un diagnóstico pre-sintomático de la enfermedad.

Todos los pacientes con NF tienen un riesgo del 50% de tener un hijo con la enfermedad, sin poder predecir la severidad de la misma. A nivel de estudio familiar podemos diferenciar dos casos diferentes de pacientes con la enfermedad, el paciente con antecedentes familiares de la enfermedad (caso familiar) y el paciente que representa un caso aislado de la misma (caso esporádico). Este último es el caso de unos padres clínicamente normales, sin ninguna característica de la NF, que tienen un hijo o una hija con la enfermedad. Los padres asintomáticos de un caso esporádico, en teoría, tiene el mismo riesgo que el de la población general de tener otros hijos con NF. Por tanto, lo normal es que sólo tengan un hijo con NF y no tengan más hijos afectados, ya que la penetrancia de la enfermedad es del cien por cien en edad adulta. En cambio, el hijo afectado tendrá un riesgo de un 50 por ciento de transmitir la enfermedad a la descendencia, como cualquier paciente con la enfermedad.

En los casos familiares, es decir aquellos en los que hay más de un paciente con la enfermedad, se puede hacer un estudio molecular indirecto o de ligamiento genético. En cambio, en los casos esporádicos no, porque sólo tenemos un paciente con la enfermedad. En los dos casos la situación ideal es cuando estamos detectando la “letra” que está mal en el gen en cuestión, es decir, identificando la mutación que presenta el paciente. Entonces en este caso se hace una detección directa de la mutación o un diagnóstico directo.

El diagnóstico indirecto se realiza en casos familiares de la enfermedad. El principal requisito que se necesita para su realización es contar con muestras de más de un paciente afectado. ¿En qué consiste esta prueba? Una vez sabemos donde está el gen en el cromosoma y tenemos marcadores genéticos, es decir, puntos de referencia alrededor o dentro del mismo, se analizan en el laboratorio y se determina qué comparten todos los afectados que no tienen los individuos sanos de la familia. Este estudio nos está indicando el cromosoma portador de la enfermedad. Este es un diagnóstico muy fiable (98%) y rápido. Su limitación es la necesidad de estudiar al menos dos pacientes con la enfermedad.

El diagnóstico genético mejor es el directo, en el que se detecta la mutación causante de la enfermedad. Para ello hay que estudiar el gen en cuestión e identificar la “letra” que está mal. Así caracterizamos la mutación que causa la enfermedad. De este estudio se pueden beneficiar tanto los pacientes pertenecientes a casos familiares como a casos esporádicos de la enfermedad.

Detección de mutaciones en los genes NF1 y NF2

El problema en la detección de mutaciones en los genes NF1 y NF2 es el gran tamaño de estos genes, sobretodo del gen NF1. Además en ninguno de estos genes existen mutaciones mayoritarias y cada paciente es casi un caso único, hay muy pocos pacientes que tengan la misma mutación. Por tanto es preciso analizar todo el gen para poder detectar la mutación y aún así a veces es técnicamente imposible y no se detecta la mutación. Actualmente en nuestro laboratorio y gracias a una técnica puesta a punto por la estudiante de doctorado Elisabet Ars, se obtiene un porcentaje de detección de mutaciones de alrededor del 70 por ciento. No obstante nos queda un 30% de pacientes con la enfermedad en los que no podemos identificar la mutación.

Casos estudiados en el IRO y el futuro de la investigación sobre las NF

Hasta la actualidad nuestro grupo ha estudiado 540 familias con NF1 y 20 con NF2. Se han realizado 29 diagnósticos prenatales de NF1. El diagnóstico se realiza con la colaboración de ginecólogos y se hace a través de muestras de vellosidad coriónica. El diagnóstico prenatal lo podemos realizar en 2 casos: en los familiares en los que ya hemos realizado un estudio indirecto o en los esporádicos dónde previamente se ha encontrado la mutación.

La mayoría de investigadores en este campo creen que para estas enfermedades que son multisistémicas más que una terapia genética que lo cure todo lo que se intentará es desarrollar terapias farmacológicas para cada uno de los síntomas de la enfermedad.

En los casos esporádicos sólo la detección previa de la mutación permitirá la realización de un diagnóstico prenatal. Por esta razón es imprescindible el estudio molecular del paciente antes del embarazo. En caso contrario es técnicamente casi imposible la realización de un diagnóstico prenatal. La extracción de la vellosidad coriónica se realiza mediante una punción hacia las 10-12 semanas de gestación.

Por último destacar que el estudio de estos 2 genes nos ayudará a largo plazo a desarrollar estrategias terapéuticas para cada una de estas enfermedades. La mayoría de investigadores en este campo creen que para estas enfermedades que son multisistémicas más que una terapia genética que lo cure todo lo que se intentará es desarrollar terapias farmacológicas para cada uno de los síntomas de la enfermedad. Por ejemplo para los neurofibromas se están haciendo estudios para ver como se originan y proliferan. El avance en este campo será crucial para el desarrollo de fármacos para tratar estos neurofibromas, para que desaparezcan o disminuyan de tamaño. De la misma forma se están realizando estudios para otras lesiones características de la enfermedad.

La doctora Conxi LázaroUn momento de la mesa redondaMarta y Teresa se encargaron de transcribir para los afectados de Nf2

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