Resumen de la ponencia

Progreso y futuras direcciones en el estudio de las Neurofibromatosis

Recientemente el estudio de las neurofibromatosis ha recibido un nuevo impulso gracias a la aportación y inquietud del Consorcio Internacional para las neurofibromatosis. En la última reunión celebrada este junio pasado en Aspen (Colorado-EEUU), el número de presentaciones tanto orales como en formato póster fue muy elevado, denotando un buen dinamismo entre los grupos de investigación que centran sus esfuerzos en comprender mejor estas enfermedades.

Eduard Serra

Principales campos de estudio

Funciones de las proteinas

La proteína codificada por el gen NF1 se denomina neurofibromina. Esta es una proteína muy grande, su tamaño es de 327 kDa. Hasta el momento sólo se ha identificado un único dominio funcional (llamado GRD) en esta proteína, que presenta una elevada homología con la familia de proteínas activadoras de GTPasas. La función de esta familia de proteínas es la de regular el protooncogen celular ras catalizando el paso de su forma activa a su forma inactiva. La existencia de esta función confirmó la hipótesis de que el gen NF1 es uno de los genes supresores de tumores.

El gen responsable de la NF2 codifica una proteína constituida por 595 aminoácidos denominada schwannomina. Esta proteína forma parte de la familia de proteínas denominadas ezrin-radixin-moesin cuya función es la unión del citoesqueleto con la membrana plasmática.

El estudio de la función de las proteínas codificadas por los genes NF1 y NF2 ha cobrado un especial interés. Su interacción con otras proteínas, el mejor estudio de las diferentes partes que las componen así como su participación en diferentes rutas bioquímicas son objeto de estudio en la actualidad.

Actualmente se está estudiando como los distintos dominios (o partes) de las proteínas interaccionan con otras. Esto se esta llevando a cabo muy especialmente en el caso de la schwannomina, donde es más fácil buscar interacciones con otras proteínas. En el caso de la proteína de la NF1, como se trata de una proteína muy grande, los investigadores todavía se enfrentan a algunos problemas.

Es necesario saber que papel tienen las proteínas de las NF

¿Porque es importante saber si estas proteínas interaccionan con otras?

Dentro de una célula existen muchos procesos bioquímicos, que permiten que esta viva, prolifere, se diferencie o muera. Es necesario saber que papel tienen las proteínas de las NF dentro estas cadenas de procesos para llegar a dilucidar que función tienen estas en los diferentes tipos celulares (neuronas, fibroblastos, etc), y saber de que manera el mal funcionamiento de la proteína produce los efectos que caracterizan a las neurofibromatosis.

Génesis de los tumores.

Otro gran foco de estudio se centra en comprender la génesis de los diferentes tumores benignos o malignos asociados a las neurofibromatosis, y las posibles estrategias terapéuticas que se han empezado a desarrollar van dirigidas a paliar estas neoplasias.

Genes modificadores.

Otro centro de interés con mucho futuro lo constituyen las investigaciones dirigidas a identificar los genes que participan y modifican la expresividad de los diferentes rasgos clínicos de las neurofibromatosis, los llamados genes modificadores.

¿porque hay manifestaciones tan distintas entre el padre y el hijo?.

Sabemos que en una familia en la que, por ejemplo, un padre transmite el gen defectuoso a su hijo, las manifestaciones clínicas de la enfermedad son a menudo muy diferentes entre ellos. Nos preguntamos ¿porque hay manifestaciones tan distintas entre el padre y el hijo?. Las causas pueden ser múltiples, como por ejemplo al azar durante el desarrollo, pero también puede estar causado por la condición biológica de ambos. El padre y el hijo comparten el gen afectado por la Neurofibromatosis, pero difieren en gran parte de la dotación genética heredada restante, y estos genes distintos al de la Nf seguramente contribuyen a que la enfermedad se desarrolle con unos aspectos clínicos o con otros. Es decir, las manifestaciones clínicas de la neurofibromatosis no dependen exclusivamente de la mutación del gen de la NF. Identificar a estos genes modificadores de la enfermedad, que pueden condicionar su diferente expresividad será muy importante, y gracias al proyecto Genoma Humano se tendrán las herramientas y la información necesaria para empezar a abordar estos problemas.

Las futuras terapias farmacológicas están en sus primeras fases de estudio

Terapias farmacológicas

Otra línea de investigación es el diseño de terapias farmacológicas a partir del conocimiento que tenemos del funcionamiento de las proteínas de las Nf y las que interactúan con ellas. Estas futuras terapias están de momento en sus primeras fases de estudio.



Estos son los grandes campos (no los únicos) en los que se esta trabajando.

Herramientas de que se dispone

Actualmente se utilizan técnicas muy diferentes con las que abordar los distintos objetos de estudio que plantean las neurofibromatosis. La tecnología empleada para el estudio celular y molecular cada vez es más sofisticada y a ésta se unen las que se están derivando del proyecto genoma. Se usan técnicas bioquímicas y de biología molecular para detectar interacciones entre proteínas, por ejemplo; cultivos de distintos tipos celulares a partir de los tumores o tejidos afectados, modelos animales para poder reproducir las distintas manifestaciones fenotípicas de las neurofibromatosis y poderlas estudiar in vivo, etc.

Por ejemplo, para estudiar la interacción entre proteínas existe la técnica del doble híbrido. Dividimos la proteína a estudiar en diferentes partes (o dominios). El dominio, del cual queremos estudiar sus interacciones, lo introducimos en una levadura, como las utilizadas para el pan o la cerveza. Disponemos a la vez de una biblioteca de proteinas y en cada una de las levaduras donde introducimos nuestro dominio a estudiar introducimos a la vez una y solo una de estas proteinas. Un sistema molecular muy sofisticado que hemos introducido artificialmente en cada levadura permite hacer crecer solo aquellas levaduras donde nuetro dominio interactua con la otra proteina. A partir de aquí se puede carcterizar mejor esta interacción e investigar cual es esta proteina.

También se siguen utilizando cultivos de células afectadas a partir de los tumores o tejidos afectados para estudiarlas mediante microscopia, técnicas moleculares, bioquímicas, etc...

existe una red mundial, donde los investigadores pueden acceder a la información que se esta generando del proyecto Genoma Humano

Los modelos animales sirven para reproducir “in vivo”, en animales de laboratorio, las distintas manifestaciones fenotípicas de las diferentes enfermedades a estudiar. Estos animales han sido modificados genéticamente, para presentar la enfermedad. A estos animales se les introduce diversas copias de un gen, o al contrario, se les retira el gen de interés. En el simposio de Aspen se expuso la tercera generación de estos animales modificados genéticamente, en los que se trata de quitar o añadir el gen responsable de las distintas NF, no en todo el animal, sino solamente en los tejidos que nos interesa estudiar. Esto nos permite reproducir mas fielmente afecciones características de estas enfermedades (cerebro, sistema nervioso periférico, ...) que no se podrían estudiar de otro modo, pues en muchos casos el animal no sobrevive, e incluso muchas veces no puede llegar al nacimiento. También es posible escoger el momento de la gestación en que estos genes se expresan o se suprimen. Es decir, podemos controlar el tiempo y el espacio en que queremos que los genes se sobre-expresen o se suprima su función.

Otra herramienta de la que se dispone gracias a toda la información que se esta generando a partir del proyecto Genoma Humano, es la que se refiere a la bioinformática. Además de secuenciar el genoma humano, también se están secuenciando los genomas de otras especies como el del el ratón, la levadura o la mosca del vinagre. Toda esta impresionante cantidad de información, esta siendo publicada a en bases de datos, a las que los científicos puede acceder mediante internet. Por tanto, existe una red mundial, donde los investigadores pueden acceder a la información que se esta generando del proyecto Genoma Humano. Esto hace que, actualmente, muchos investigadores estén ya extrayendo tanta información de “la Red” como de los laboratorios.

Un par de ejemplos

Inhibición de las farnesiltransferasas como terapia contra algunos tumores

La neurofibromina es una proteína que se sabe regula negativamente a Ras. Ras es una proteína clave en muchos procesos celulares como la división celular. Cuando la neurofibromina no funciona (como en los tumores asociados a la NF1) la actividad de Ras es mayor, contribuyendo al proceso de formación del tumor. Para que Ras funcione, ha de estar unido a la membrana de las células. Para ello ha de tener asociado un grupo químico denominado farnesil. Este grupo se une a Ras mediante unas proteínas específicas denominadas farnesiltransferasas. Una de las terapias que se han empezado a desarrollar es la utilización de inhibidores farmacológicos de estas farnesiltransferasas, con la finalidad de que Ras no pueda unirse a la membrana celular con tanta facilidad y por tanto, reestablecer sus niveles normales de actividad.

Origen celular de los neurofibromas

El neurofibroma es el tumor más característico de la neurofibromatosis de tipo 1. Es un tumor compuesto por distintos tipos celulares, principalmente fibroblastos y células de Schwann. Hasta el momento era un enigma qué tipo celular daba origen a estos tumores benignos. Actualmente se ha podido identificar que son las células de Schwann las portadores de las dos copias del gen NF1 mutadas, o sea, que carecen de la función de la neurofibromina. Por tanto parece cada vez más claro que es este tipo celular el que origina estos tumores, y sobre el que se habrá de focalizar el estudio para identificar posibles terapias para los neurofibromas.

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