Investigando la enfermedad

Conxi Lázaro es genetista, doctora en biología. Ya hace años que, desde el "Institut per la Recerca Oncologica" trabaja en la investigación y diagnostico genético de las Neurofibromatosis.

Josep Maria i Noguera, Montse Llampayas

Hace unos meses que se ha secuenciado todo el cromosoma número 22, cromosoma en el que está ubicado el gen responsable de la NF2. ¿Que aporta esta avance científico al conocimiento de la NF2?

Concretamente para la NF2 no aporta mucho, el gen responsable de la NF2 estaba ya identificado desde el año 93. Lo que ha pasado es lo siguiente, imagínate que el cromosoma 22 es este párrafo , y el gen responsable de la NF2 es esta línea. El contenido de esta línea ya lo sabíamos desde el año 93. La información de las otras líneas a priori no tiene ninguna relación con la NF2, aunque pudiera ser que contuvieran genes modificadores de la NF1 o NF2. Estos genes modificadores pueden estar en cualquier cromosoma y es por eso que conocer todas las letras que configuran el genoma humano será de gran utilidad.

¿Entonces si este conocimiento no aporta nada en el estudio de la NF2, menos todavía en la NF1?

Por ahora pasa lo mismo que con la NF2, a priori no aporta ninguna información adicional pero el hecho de conocer todo el genoma y que todos los cromosomas estén secuenciados servirá para la identificación de todos los genes humanos. Lo que si se sabe es que existen genes modificadores tanto para la NF1 como para la NF2 . Es por esta razón que no todos los pacientes de una misma familia presentan la enfermedad de igual forma. Muchos pacientes nos pregunta ¿por qué el padre tiene la NF1 y está poco afectado y el hijo está más afectado, o al revés? Varias pueden ser las causas de estas diferencias (hormonales, ambientales, nutricionales, y también genéticas). Padres e hijos comparten un 50 % de los genes, el otro 50% es diferente y es ahí dónde pueden estar las diferencias que observamos en la manifestación clínica de las neurofibromatosis en individuos de una misma familia.

¿Cuál es la situación actual de la investigación de la NF?

Hay muchos grupos en EEUU que están trabajando con las proteínas NF1 y NF2 que son las moléculas dañadas en estas enfermedades. El estudio de estas proteínas permitirá entender mejor el mecanismo defectivo en estos pacientes e intentar desarrollar en un futuro nuevas herramientas terapéuticas, ya sea farmacológicas o de terapia genética. En relación a la NF1, en EEUU se hizo una reunión en la que se decidieron 4 temas prioritarios de estudio que se creían que eran más importantes debido a su incidencia y a la problemática que comportan. El Consorcio Americano de Neurofibromatosis ha destinado mucho dinero para que varios grupos trabajen en estos cuatro campos. Los cuatro temas escogidos son: problemas de aprendizaje, malignidades, gliomas y neurofibromas. Estos grupos están formados por especialistas multidisciplinarios que intentan avanzar en cada uno de los temas escogidos como prioritarios.

¿Desde España se está investigando o se investigará sobre las NF?

Sobre la NF2, sé que el Dr. Campos en Valladolid y el Dr. Castroviejo en Madrid están realizando un trabajo clínico-epidemiológico. También el grupo de genética del Hospital Ramon y Cajal está haciendo estudios indirectos de las neurofirbomatosis. En Barcelona está nuestro grupo que realiza consejo genético para NF1 y NF2 e investiga principalmente sobre la NF1. En concreto nuestro grupo trabaja en la búsqueda de las diferentes mutaciones en los pacientes con NF y ha desarrollado un método con el que se detectan aproximadamente un 70% de las mutaciones NF1. Este trabajo es la tesis doctoral de una de las personas de nuestro grupo (Elisabet Ars). También se intenta establecer la existencia de alguna correlación entre la mutación genética, el error que hay y el fenotipo que el paciente manifiesta, la clínica. Además hace 3 años nuestro grupo inicio un estudio genético, celular y molecular de los neurofibromas. Nuestro grupo escogió este tema de estudio debido a que los neurofibromas son muy frecuentes en la NF y representa un grave problema estético-psicológico y de salud.

¿Existen otros grupos de trabajo en España?

En Madrid el grupo del Hospital Ramón y Cajal ofrece diagnóstico indirecto de NF, consiste en el estudio de una familia con varios miembros afectados. El estudio de toda la familia sirve para determinar que comparten todos los afectados y no heredan las personas sanas de la familia y que por tanto será lo que hará que tengan la enfermedad. Esto es lo que se denomina diagnóstico indirecto. El diagnóstico directo consiste en la búsqueda de la mutación responsable, de la “letra” que está mal en el gen NF1 o NF2.

¿Vuestro grupo de trabajo cuando empezó con las investigaciones?

Nuestro grupo se creó en el año 1990 en el Hospital de Sant Pau y después nos trasladamos al Centre de Genètica Mèdica i Molecular del Institut de Recerca Oncologica (IRO), ubicado en el Hospital Duran i Reynals de la Ciudad Sanitaria de Bellvitge.

¿Cuántos miembros componen el grupo?

En la parte de diagnóstico hay dos técnicos de laboratorio, en la parte de investigación hasta ahora había dos becarios que están finalizando su tesis doctoral trabajando en diferentes aspectos de la enfermedad. Desgraciadamente a uno se le ha acabado la beca y ya trabaja en otro tema y el otro termina este año. El número de personas que hay en el área de investigación depende del número de proyectos que el grupo consigue. Si no se consigue financiación no se puede tener personal, ni comprar material ni investigar. Finalmente como responsables del grupo estamos el Dr. Estivill y yo misma

¿Presentareis algún proyecto para que os ofrezcan más subvenciones?

Hasta el mes de diciembre tenemos un proyecto en el FIS (Fondo de Investigaciones Sanitarias). Como este año finalizaba el proyecto pedimos uno al departamento de defensa de los EEUU pero este mes hemos sabido que no nos lo han concedió. Un grupo de más de 10 laboratorios europeos trabajando en NF presentamos un proyecto coordinado a la Comunidad Europea pero tampoco nos lo han concedido. Por suerte nuestro grupo ha tenido financiación del Ministerio de Sanidad desde su inicio y espera renovar esta ayuda a finales de año. El problema es que la investigación básica cuesta mucho dinero y las ayudas son un poco escasas.

¿Que papel tiene las asociaciones como ACNefi en la investigación de las NF?

Depende del país pero en general tienen y han de tener un papel muy importante. En nuestro país las asociaciones de enfermos están empezando a surgir pero en otros países como Gran Bretaña o EEUU la relación investadores-asociaciones es muy estrecha. Los investigadores de estos países dicen que las asociaciones les ofrecen mucha ayuda, cada año donan muchos millones para la investigación de la NF. Algunas asociaciones españolas o catalanas con más años de experiencia ya ha iniciado colaboraciones con centros de investigación y apoyan la investigación ya sea directamente o a través de búsqueda de recursos en la administración pública o compañías farmacéuticas. En Europa el porcentaje del PIB destinado a investigación es de aproximadamente el 2 por ciento, en España es del 0,8 y la mitad de este porcentaje es para investigación militar. Como podéis ver estamos a años luz de nuestros vecinos.

¿Qué perspectivas de futuro tiene la investigación de la NF?

El futuro de la investigación en NF es comprender porque las proteínas NF1 y NF2 no funcionan bien en los pacientes con la enfermedad para así poder desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento y prevención de las mismas. Actualmente las familias con NF se pueden beneficiar del diagnóstico prenatal y presintomático de estas enfermedades. Estos diagnósticos se pueden ofrecer a todos los casos familiares con la enfermedad y a un 70% de los casos esporádicos. Es importante tener en cuenta que el riesgo de recurrencia en la descendencia de un paciente con NF es del 50%. Se están iniciando estudios de diagnóstico preimplantatorio (análisis del embrión antes de implantarlo en la madre) para la NF pero actualmente aún está en fases muy preliminares.

Aparte del consejo genético para decisiones reproductivas está el trabajo que se está realizando en el campo de la terapia. Se están realizando muchos esfuerzos intelectuales e invirtiendo mucho dinero, yo soy optimista y espero que en los próximos 5 o 10 años se hayan desarrollado nuevos fármacos o terapias que funcionen para cada una de las lesiones.

¿Y entonces el diagnostico prenatal?

El diagnóstico prenatal es factible si se ha estudiado a la familia previamente. En la NF los pacientes no solicitan un diagnostico prenatal con la misma frecuencia que lo hacen pacientes con otras enfermedades genéticas mucho más graves y con un índice de mortalidad infantil más elevada como es el caso de la fibrosis quistica. El diagnóstico prenatal en la NF depende un poco de la situación personal/familiar de cada paciente. Muchos pacientes con NF te comentan: “si yo ya estoy bien, me he casado, he tenido hijos, he hecho una carrera, ¿por qué no quiero tener un hijo como yo?”. Esta es la primera pregunta que se hacen muchos pacientes y que tienen que responderla ellos mismos, evidentemente. Nosotros sólo podemos informarlos y asesorarlos sobre los riesgos que tienen y sobre las pruebas genéticas que les podemos ofrecer. La decisión final sobre un diagnóstico prenatal depende de cada pareja.

La expresividad o manifestación clínica de la NF1 es muy variable nosotros podemos ofrecer un diagnóstico prenatal y decir si el feto es sano o afecto para la enfermedad pero no podemos predecir la severidad de la misma. Por ejemplo hay algunos pacientes que sólo tienen manchas y pocos neurofibromas, varios de ellos tienen carrera universitaria y han llevado hasta el momento una vida más que normal, la primera pregunta que les surge es: “¿Por qué no puedo tener un hijo si puede ser igual que yo?; ¿por qué tengo que abortar un hijo que puede ser como yo?”. Nuestro problema es que actualmente no podemos asegurarle que será igual que el/ella, o que por el contrario tendrá una clínica muy severa.

¿Hay contactos entre investigadores de EEUU y Europa?

Tenemos contactos científicos con EEUU a nivel de congresos, pero no hemos establecido una colaboración estrecha en nuestras investigaciones. Actualmente colaboramos con el grupo del Dr. Rosenbaum en Alemania, este es un grupo experto en el cultivo de células derivadas de neurofibromas y nosotros participamos como expertos en la genética de los neurofibromas. Pensamos que si aunamos esfuerzos probablemente podamos saber porque se forma un neurofibroma. Este es el trabajo de la tesis doctoral de uno de los becarios del grupo (Eduard Serra). Si entendemos como se forma un neurofibroma se podrán elaborar fármacos para evitar su aparición o para favorecer la disminución de su tamaño. Como he dicho anteriormente la NF es una enfermedad multisistémica y seguramente no existirá un tratamiento único para la enfermedad sino que quizás cada lesión o problema de la enfermedad tendrá un tratamiento diferencial. Yo creo que sí que hay esperanzas para que poco a poco la calidad de vida de los enfermos con NF mejore, al menos nosotros cada día vamos a trabajar pensando en esto.

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