Aspectos genéticos y clínicos que determinan las Neurofibromatosis

El conocimiento de los diversos aspectos de las neurofibromatosis, es uno de los objetivos de nuestra asociación. El doctor Frederic Bartumeus, que es un habitual colaborador nuestro, junto con dos colaboradores suyos, han preparado un documento, en el que resumen los principales aspectos genéticos y clínicos que determinan la NF. Para algunos una gran parte de la información puede resultarnos ya conocida, pero cualquier iniciativa de divulgación debe ser bienvenida, y además siempre aprenderemos un poco más.

Dr. Frederic Bartumeus

INTRODUCCION

El objetivo del presente articulo es exponer los principales aspectos genéticos y clínicos que determinan Neurofibromatosis.

La Neurofibromatosis es una de las enfermedades hereditarias autosómicas dominantes más frecuentes que se caracteriza por la predisposición a presentar tumores del sistema nervioso central.

La Neurofibromatosis (NF) se describió por primera vez por Friederich Daniel von Recklinghausen en una monografía de 1882. En 1902, Henneenberg y Koch reconocieron una forma clínicamente distinta de NF en la que no existían estigmas cutáneos y si neurinomas del acústico. Etiquetaron a ésta forma como neurofibromatosis central a diferencia de los estigmas periféricos de la enfermedad de von Recklinghausen.

Se han identificado dos formas clínica y genéticamente diferentes: neurofibromatosis tipo 1 (NF1) (neurofibromatosis de von Recklinghausen) y la neurofibromatosis tipo 2 (NF2) (neurofibromatosis acústica bilateral).

Los genes para ambas enfermedades han sido identificados y parece ser que actúan como genes supresores tumorales. El gen de la NF tipo 1 reside en el cromosoma 17 y el gen de la NF2 reside en el cromosoma 22; las proteínas producidas por ellos han sido identificadas y denominadas neurofibrina y merlina (schwannomina) respectivamente.

La Neurofibromatosis (NF) se describió por primera vez por Friederich Daniel von Recklinghausen en una monografía de 1882

La NF tipo 1 tiene una incidencia de 1 caso por cada 4.000 individuos y la incidencia de la NF2 es por lo menos 10 veces menos frecuente que la NF1. Aunque el gen se transmite de manera autosómica dominante, existe un índice de mutaciones espontáneas muy alto. Es uno de los más altos para cualquier enfermedad existente. Aproximadamente el 50% con NF 1 no tienen historia familiar de la enfermedad y se piensa que ésta es esporádica. La NF1 también se caracteriza por una penetrancia del 100%, todos los pacientes con el defecto genético tienen al menos alguna de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. De todas formas, la expresividad del defecto de la NF 1 es extremadamente variable, y la gravedad de la enfermedad en los pacientes, incluso dentro de la misma familia es impredecible.

La expresividad clínica de la NF 2 no es tan variable porque la mayoría de los pacientes tienen al menos schwannomas vestibulares bilaterales, además de otros tumores intracraneales.

NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1

Manifestaciones Clínicas de la NF 1

Características definitorias principales:

Las características definitorias principales son las manchas de café con leche (Fig 1), neurofibromas periféricos, nódulos de Lisch y pecas en las axilas e ingles (Figs. 2, 3 y 4).

Al igual que las manchas de café con leche o las pecas, los nódulos de Lisch nunca suponen una enfermedad

Los nódulos del iris elevados y frecuentemente pigmentados, que anatomopatologicamente son hamartomas, se denominan nódulos de Lisch y son una característica diagnóstica extremadamente importante de la NF 1. Al igual que las manchas de café con leche o las pecas, los nódulos de Lisch nunca suponen una enfermedad, pero son de ayuda en el diagnóstico del la NF1. El examen oftalmológico mediante la lámpara de hendidura resulta fundamental para diferenciarlos de los nevus del iris-

Complicaciones variables pero significativas:

Características frecuentes pero no diagnósticas y no mórbidas

La macrocefalia y la estatura baja son frecuentes en la NF 1, aunque no se han incluido dentro de los criterios diagnósticos. Los estudios en adultos demuestran que los individuos con NF 1 son 7 cm. de media más bajos que la estatura esperada por la talla familiar.

Tumores cerebrales asociados a NF 1:

Los más frecuentes son los gliomas, particularmente los que afectan al nervio óptico y al quiasma. La mayor parte de los gliomas del nervio óptico tienen un curso muy benigno y deben ser considerados malformaciones hamartomatosas; la supervivencia a los 5 años es superior al 95% (Illigren et al. 1985). En general, los gliomas tienen lugar en el 3% de los pacientes con NF1, siendo otras localizaciones en orden descendente de frecuencia: el cerebelo, la región alrededor del tercer ventrículo, los hemisteerios cerebrales, el tronco del encéfalo y la médula espinal.

Los neurofibromas únicos o múltiples también son relativamente infrecuentes ocurriendo en las raíces posteriores con más frecuencia que en las anteriores. Tienen una apariencia en “reloj de arena” característica.

Criterios diagnósticos de la NF 1:

En 1987, el National Institute of Healht (NIH) convinieron unos criterios diagnósticos para la NF1: (Mulvihill et al. 1990)

NF 1: Dos o más de los siguientes criterios:

NEUROFIBROMATOSIS TIPO II

Manifestaciones clínicas de la NF2

La forma clínica fundamental de este tipo de NF es la presencia de neurofibromas del acústico bilaterales que se pueden presentar en cualquier edad entre el principio de la adolescencia y la séptima década de la vida, con una edad media de presentación sobre los 20 años (Kanter et al. 1980, Martuza and Eldridge 1988). La sordera bilateral es el síntoma inicial en el 50% de los casos aproximadamente, pero puede ser unilateral y presentarse con ataxia y/o con otros síntomas propios de una lesión de fosa posterior. El retraso en el diagnóstico se asocia a un peor pronóstico, y los pacientes pueden presentarse con signos de compresión del tronco del encéfalo e hidrocefalia (Figs. 7 y 8 ).

(Los) neurofibromas del acústico ... se pueden presentar en cualquier edad entre el principio de la adolescencia y la séptima década de la vida

Las lesiones cutáneas son infrecuentes o no existen en la NF2, y no se encuentran los nódulos de Lisch. El 40% de los pacientes tiene una o vaarias manchas de café con leche pero ninguno tiene más de cinco; el 20% tiene uno o más neurofibromas (Kanter et al. 1980, Martuza and Eldridge 1988). Las características de los neurofibromas periféricos son diferentes que en la NF1. Son placas discretamente elevadas con una superficie irregular, frecuentemente con más bello sobre la piel. Se observan mejor mediante iluminación oblicua.

Otras características de la NF 2

Además de schwannoma vesicular y espinal, los pacientes con NF 2 tienen tendencia a desarrollar schwannomas a nivel de otros pares craneales, en los plexos braquial y lumbar, y a nivel de los nervios periféricos. La opacidad posterior del cristalino que progresa hasta la catarata es otra característica frecuente. El hamartoma retiniano y la membrana epiretiniana encuentran hasta en un tercio de estos pacientes.

El tumor de presentación en la NF 2 puede ser el meningioma, que puede afectar a la médula espinal o, con mayor frecuencia y en cualquier localización, a cualquier porción de las meninges intracraneales. El embarazo puede conducir a un empeoramiento de un meningioma silente.

Los ependimomas pueden tener lugar dentro de la médula espinal, así como en el cerebro de los pacientes con NF 2. Son problemáticos si ocurren en el tronco del encéfalo.

El embarazo puede conducir a un empeoramiento de un meningioma silente

Criterios diagnósticos de la NF 2:

NF2: uno de los siguientes (Mulvihill et al 1990)

(NF1)El consejo genético es un aspecto importante del manejo, y el diagnóstico prenatal es actualmente posible.

PRONOSTICO Y MANEJO DE LA NF1:

En total, un 20% de los pacientes desarrollan complicaciones durante la infancia que causan una morbilidad de por vida como son neurofibromas plexiformes, pseudoartrosis, escoliosis y retraso mental. Alrededor de un 15% tienen otras alteraciones potencialmente tratables, incluyendo la estenosis de acueducto, estenosis arterial renal y tumores viscerales o endocrinos, y 6% desarrollan lesiones malignas incluyendo tumores del sistema nervioso central. Dada la alta incidéncia de complicaciones de la NF1 se ha sugerido que los niños afectados deberían ser controlados cada seis meses, y los adultos anualmente (Huson et al. 1988). El consejo genético es un aspecto importante del manejo, y el diagnóstico prenatal es actualmente posible.

TRATAMIENTO Y MANEJO DE LA NF2:

El diagnóstico de la NF2 se basa en el criterio de la NIH. Con mayor frecuencia; el examen genético presintomático puede sustituir al examen clínico para un individuo en riesgo de padecer NF2.

El tratamiento del schwannoma vestibular es principalmente quirúrgico. Pequeños tumores vestibulares (< 1,5 mm) que son completamente intracanaliculares, con frecuencia pueden ser resecados completamente con preservación de la audición y de la función facial. La observación es la mejor actitud ante los grandes tumores, realizándose tratamiento quirúrgico descomprensivo cuando el tumor inicia comprensión del tronco o aparece pérdida progresiva de la función facial o auditiva. Otros tumores craneales y espinales, incluidos los meningiomas, schwannomas de otros pares craneales y ependinomas, deben ser controlados para detectar la aparición de nuevos síntomas. La reconstrucción facial puede ser muy importante para pacientes que pueden encontrar la parálisis facial más mutilante que la perdida de la audición.

(NF2) La observación es la mejor actitud ante los grandes tumores

La radiocirugía estereotáxica mediante radiaciones gamma ha sido considerada como una alternativa a la cirugía en algunos pacientes con schwannoma vestibular. La radioterapia para otros tumores asociados a la NF2 debe ser considerada con precaución dado que la exposición a la radiación puede inducir, acelerar o transformar tumores en un paciente con un tumor inactivo.

Actualmente no existe tratamiento médico para los pacientes con NF2. Varios agentes incluyendo los inhibidores de la progesterona y factores de la antiangiogenesis han demostrado resultados prometedores en cultivos celulares y en modelos animales.

CONTROL EVOLUTIVO.

El control clínico de los pacientes con NF, previamente descuidado y mal coordinado, ha mejorado notablemente en los últimos 15 años a través del establecimiento de un largo número de clínicas especializadas en NF y asociaciones que ahora están presentes en la mayoría de grandes centros médicos y en todos los países. Los directores de dichas clínicas, y asociaciones son generalmente los pediatras, internistas, dermatólogos, neurólogos, neurocirujanos o genetistas. Dichas clínicas originándose a partir de los esfuerzos pioneros de personas como Vicent Riccardi en Baylor, han proporcionado una gran cantidad de información sobre la historia natural de la enfermedad y ayudado a corregir un número importante de conceptos erróneos.



En Cataluña, la Asociación Catalana de NF reúne a enfermos y familiares de los mismos para coordinar esfuerzos, consejos, tratamientos y puesta al día de los avances diagnósticos y terapéuticos de la enfermedad.

BIBLIOGRAFIA

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